快速解决API连续流合成过程中气液混合引起的堵塞问题

  固体沉淀物的形成和处理是所有连续流API合成工艺中都会存在的问题之一。这会导致连续反应器或单元操作中的堵塞和结垢，造成不必要的工艺停机、设备损伤、时间及经济损失。近日。辉瑞工程师Joel M. Hawkins发表了一篇使用固定床反应器（PBR）进行连续加氢合成API过程中堵塞的相关报道，并介绍了一种简单且广泛适用的技术，用于避免涉及气体和液体试剂（例如氢化）的连续流工艺中沉淀引起的堵塞。通过在与进料溶液接触之前用溶剂预先润湿气流，可以将API的连续流合成的稳定（无堵塞）运行时间从几分钟延长到几天。该方案已经在实验室和扩大规模平台上验证有效。

  如图1所示，所进行的氢化反应是苄基醚(1)的O-脱苄基化为其相应的醇(2)。该反应以滴流床模式进行，并通过重力填充干法填充预先称重的催化剂，在催化剂床上方和下方填充惰性碳化硅，以确保充分混合进入的G/L试剂并固定催化剂位置。进入的气体和液体流在到达PBR之前进行了预混合。图2中描绘了本研究中试验的四种不同G/L混合配置的简化图。追踪了G/L流路，并突出显示了三通混合器(T1、T2)以及混合前气体(Ag)和液体(Al)路径的横截面积。来自两个压力传感器USP华人DSP分别显示反应器上下游的压力，用于计算系统压降(ΔP)并监测堵塞趋势。反应液流出后通过旋风分离器将液体与残留的H2分离。

  使用上面描述的PBR设置，在两种不同的溶剂系统中进行了一系列不同条件运行（表1，条目1－10）。同时分别测试了图２中所示的四种G/L入口混合装置，其中Ag和Al不一样（表1）。所有其他主要工艺参数，如反应温度(25 °C)、压力(145 psig)和催化剂类型(P1261, 10 wt % Pd/C)均保持不变。表1以稳定运行时间(ts, h)反应每个实验的结果，该时间代表ΔP开始增加，发生堵塞。

  使用标准三通混合器（装置a），几乎立即注意到两种溶剂系统（条目1-4）中的堵塞（ts 0.5 h）。预热进料（1）管线）。较低的进料浓度和自下而上的液体进料增加了ts（条目 5）。在标准三通混合器设计（装置b，条目 6）中增加用在液态物体进入的浸管进一步提升了ts，尽管ΔP 最终在13小时后开始变得不稳定（图 1a），但由于未触发自动系统关闭设置的阈值压力，此运行能持续52小时。改变气体和液体流路（装置c，条目7），其中气体流过浸管而不是液体，导致ts更短。在此配置中适度增加Ag不会改变结果（条目8）。有必要注意一下的是，在所有这些示例中，ΔP上升仅仅是由于USP读数的变化，而DSP保持稳定。最后，在接触进料(1)溶液之前，使用单独的三通混合器用溶剂(ACN/IPA)流（0.04 mL/mL 进料）预湿润气体，导致56小时无堵塞连续运行（装置d，条目9）且ΔP趋势稳定（图1b）。此配置也在流速高约25倍的放大运行中进行了试验，并获得了类似的稳定ΔP曲线：选定运行的ΔP数据随运行时间变化的趋势：(a)条目6，装置b和

  对每个堵塞的反应器及其外围设备做事后检查，发现在靠近G/L混合区（图3中标有星号）的气体（H2）流路中存在1的沉淀物。据推测，由于流动扰动，一些液体通过三通混合器进入气体管线的持续流动随后导致被困液体冷却、蒸发和沉淀。跟着时间的推移，累积的沉淀物会限制气体管线，因此导致USP读数不稳定。各种其他观察结果证实，气体管线中的积聚是堵塞的根本原因。在装置a和c之间，在装置b中观察到最大ts，其中Ag最大（29.7 平方毫米），因此在USP或ΔP不稳定之前肯承受更多的沉淀物积聚。能想象，由于Ag较大，气路收缩，但在56小时后仍未完全堵塞（图1a）。当通过改变G/L流路（装置c，条目7和8）在同一设计中减少Ag（1.2-6.4 平方毫米）时，更容易观察到不稳定的ΔP。最后一种装置d中，H2在与进料（1）溶液混合之前用溶剂流预润湿，完全避免了实验室和放大运行（条目9和10）中的堵塞。有必要注意一下的是，装置a（ts 1 h）和装置d（ts 56 h）具有相似的设计和配件，只是后者加入了一个额外的三通（用溶剂预润湿气体）。此外，在放大运行（条目10）中，混合接头处的气体和液体速度明显高于实验室规模运行（条目1-9）。因此，尽管条目10的运行时间不超过1.5小时，但在此期间没有堵塞表明所应用的解决方案是有效的。添加到气体管线 mL/mL 进料）无关紧要，因此能轻松从进料溶液中借用以保持相同的整体工艺浓度。根据气液平衡计算，在G/L混合条件下，仅添加2-3%的溶剂就足以使进入的H2饱和。因此，能想象，预湿的H2是两相流，其中蒸汽部分的干燥能力与干燥H2相比大幅度的降低，而液体部分（溶剂）可以洗掉沉淀物，从而防止积聚。